一、前言

       計(jì)算機(jī)自動控制技術(shù)在我國醫(yī)藥發(fā)酵工業(yè)大生產(chǎn)上的應(yīng)用基本上開始于上個(gè)世紀(jì)70年代中后期，之后隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)、傳感器技術(shù)和執(zhí)行器技術(shù)的不斷發(fā)展，尤其是到了80年末期，由于抗生素主要品種──青霉素新菌種的引進(jìn)，青霉素絲狀菌工藝要求營養(yǎng)劑必須連續(xù)補(bǔ)充，傳統(tǒng)的手動集中補(bǔ)料的模式已不能滿足新工藝，從而對抗生素發(fā)酵生產(chǎn)過程自動化控制提出了迫切的要求。可以說發(fā)酵工藝的改進(jìn)或新工藝的需求是計(jì)算機(jī)自動控制技術(shù)在生產(chǎn)過程應(yīng)用的重要內(nèi)因，而且這一內(nèi)因仍然是以后計(jì)算機(jī)綜合技術(shù)在發(fā)酵生產(chǎn)應(yīng)用上不斷上臺階的源動力。       

       到目前為止，計(jì)算機(jī)自動控制技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)應(yīng)用最成功、取得經(jīng)濟(jì)效益最明顯的工段當(dāng)屬發(fā)酵過程，基本上實(shí)現(xiàn)了如下參數(shù)的檢測和控制：

·檢測參數(shù)

      （一）各級發(fā)酵罐

        發(fā)酵和消毒溫度、發(fā)酵液pH值、罐頂壓力(即排氣壓力)、空氣流量、溶解氧含量(DO)、發(fā)酵液體積（稱重）、尾氣二氧化碳和尾氣氧含量、攪拌速度、電機(jī)電流、泡沫位置、移種量、帶放量等。

      （二）公用工程

        ①空氣總管溫度、空氣總管壓力、空氣總管流量（積算）、空氣總管濕度、環(huán)境濕度

        ②蒸汽溫度、蒸汽壓力、蒸汽流量（積算）

        ③溴冷水進(jìn)口溫度、壓力、溴冷水出口溫度、溴冷水進(jìn)口流量(冷量積算)

        ④冰鹽水進(jìn)口溫度、壓力、冰鹽水出口溫度、冰鹽水進(jìn)口流量(冷量積算)

        ⑤循環(huán)水進(jìn)口溫度、循環(huán)水進(jìn)口壓力、循環(huán)水出口溫度

        ⑥恒溫室、種子組的溫度、濕度

·控制參數(shù)

       多種營養(yǎng)劑流加補(bǔ)料（如青霉素發(fā)酵中的糖/硫銨/苯乙酸/玉米油/氨水）、發(fā)酵溫度、發(fā)酵液pH值、消泡加油、通氣量、罐頂壓力、溶解氧、電機(jī)轉(zhuǎn)速、連消控制等。

·檢測、控制精度

       參數(shù)檢測精度：±0.2%滿量程

       溫度控制精度：設(shè)定值±0.5℃

       PH控制精度：設(shè)定值±0.05PH

       補(bǔ)料控制精度：±2.0%

       空氣流量控制精度：±2.5%

       罐壓控制精度：設(shè)定值±0.005Mpa

二、發(fā)酵過程控制機(jī)理簡析

     （1）         溫度：

       在發(fā)酵的環(huán)境條件中，溫度是最基本也是最重要的條件之一。溫度升高能加強(qiáng)酶的活性從而影響微生物的生長速率，一般而言溫度每增加10℃，增長速率近似地增加一倍。如果生長溫度高于最佳溫度，生長速度隨溫度的上升而很快下降；如果超過最高限度的溫度，微生物會在很短時(shí)間內(nèi)死亡。如果生長溫度低于最適溫度，生長速度減慢。過高或過低的溫度都會使細(xì)胞中某種酶的活性減低或喪失。在最佳溫度，微生物的代謝時(shí)間最短，生長速率最大，活菌數(shù)增加最快。溫度不但影響微生物的生長速度，而且影響產(chǎn)品得率。最佳溫度應(yīng)依據(jù)不同發(fā)酵階段中酶的特點(diǎn)確定。合成菌體細(xì)胞物質(zhì)和合成發(fā)酵產(chǎn)物的酶類，其最適宜溫度和最適PH值可能不同，由此反映出發(fā)酵過程的生長為主階段和產(chǎn)物生成為主階段的最佳溫度和最佳PH值不同，所以不同發(fā)酵階段應(yīng)分別確定最佳溫度。由于發(fā)酵罐溫度十分重要而溫度測量的成本相對PH、DO等參數(shù)來說低廉得多，根據(jù)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，為保證測量和控制的不間斷性，設(shè)置兩個(gè)罐溫測量點(diǎn)，對于150m3以上的大罐按上/下方式布置；對于150m3以下的大罐按同一水平方向布置。一般情況下，兩只傳感器能反映發(fā)酵罐內(nèi)溫度均勻程度，而且只要其中任何一只傳感器能可靠工作，就能保證生產(chǎn)正常運(yùn)行。另外，為監(jiān)測冷卻水的冷卻效果，在冷卻水進(jìn)口和出口分別設(shè)有溫度傳感器。

       為提高溫度檢測的精度和增強(qiáng)抗干擾能力，尤其是采用變頻攪拌的罐體，強(qiáng)烈建議選用一體化溫度變送器，把溫度信號就地變換成電流信號后遠(yuǎn)傳給控制室的控制器或相應(yīng)儀表。

       一般而言中小罐溫度控制過程既有升溫過程也有降溫過程，在培養(yǎng)初期和寒冷冬季，散熱量大于產(chǎn)熱量時(shí)，需要保溫甚至升溫；而當(dāng)產(chǎn)熱量大于散熱量時(shí)則需要降溫。

       在工程實(shí)踐中，對于10m3以下的種子罐，我們采用氣動開關(guān)閥控制其溫度，而且摒棄了傳統(tǒng)的熱水罐，直接采用蒸汽控制來進(jìn)行保溫和升溫。可以省掉一般設(shè)計(jì)的熱水系統(tǒng)，一方面節(jié)約了投資，另一方面減少了相應(yīng)的管路安裝空間。

       和傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)閥溫控系統(tǒng)相比,該閥門具有體積小、安裝方便、成本低、控制準(zhǔn)確等特點(diǎn)，而且一次性投資少、維護(hù)運(yùn)行費(fèi)用低，是我公司針對醫(yī)藥行業(yè)特點(diǎn)而設(shè)計(jì)研制的新型產(chǎn)品，具有國內(nèi)領(lǐng)先水平。在多家生產(chǎn)企業(yè)得到了廣泛應(yīng)用，取得了滿意的效果。

中小罐溫度控制示意圖如下：

        發(fā)酵大罐的溫控一般仍然采用傳統(tǒng)的調(diào)節(jié)閥方式。對于有多種冷卻水的大罐，為充分節(jié)能降耗，在工程實(shí)踐中可以采用多個(gè)自動閥分別安裝在各自對應(yīng)管路上，由控制系統(tǒng)自動根據(jù)環(huán)境溫度和培養(yǎng)溫度。

        （2）         碳源等營養(yǎng)物質(zhì)：

        當(dāng)發(fā)酵葡萄糖的濃度為中等偏低時(shí)，微生物的生長和代謝物的生成受到初始葡萄糖含量的限制，不可能獲得較高的代謝物產(chǎn)量，解決的辦法是初始培養(yǎng)基中的葡萄糖含量為中等或偏低，并在發(fā)酵中途采用流加方式補(bǔ)充濃縮葡萄糖，使葡萄糖的含量維持在最合適的范圍，使最終產(chǎn)物達(dá)到最佳值。

葡萄糖的流加有兩種方案：

       a. 葡萄糖斷續(xù)流加：優(yōu)點(diǎn)是工藝操作簡單，可以人工控制，缺點(diǎn)是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動較大，不利于微生物的生長和發(fā)酵產(chǎn)物的生成；

       b. 葡萄糖連續(xù)流加：優(yōu)點(diǎn)是培養(yǎng)基中葡萄糖的含量波動小，能夠控制在最佳的含量，利于微生物的生長和發(fā)酵產(chǎn)物的生成，缺點(diǎn)是工藝操作復(fù)雜，必須用自動控制設(shè)備控制。目前在發(fā)酵生產(chǎn)過程中最基本也是最主要的控制內(nèi)容之一就是采用葡萄糖連續(xù)流加方案。

葡萄糖的流加有兩種方式：

       a. 補(bǔ)料杯方式，其方案的優(yōu)點(diǎn)：成本低，易于實(shí)現(xiàn)，幾乎是小補(bǔ)料量的唯一方式；其缺點(diǎn)是管路復(fù)雜，消毒困難。

        b. 電磁流量計(jì)和開關(guān)閥，其方案的優(yōu)點(diǎn)：管路簡單、消毒徹底；缺點(diǎn)是不適用于小補(bǔ)料速率。

        為了控制各種營養(yǎng)的流加，需要測量發(fā)酵液量，可采用發(fā)酵開始前用手工方式輸入到控制計(jì)算機(jī)中，也可采用發(fā)酵罐液位（稱重）測量的方法來實(shí)現(xiàn)計(jì)量。

       其它營養(yǎng)物質(zhì)的流加同葡萄糖之控制。

      （3）  PH：

        在抗生素發(fā)酵過程中，微生物分解利用各種營養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生各種分解產(chǎn)物，也迅速改變發(fā)酵液的PH值。而對于大多數(shù)抗生素而言，最適宜菌絲體生長和抗生素合成的PH值應(yīng)是接近中性，PH過酸或過堿時(shí)，一方